Hur behandlas PRA effektivast

Hur behandlas PRA effektivast?

Tobias Svensson

SLU

Veterinärprogrammet, åk 1 Uppsala, januari 2007

SAMMANFATTNING

PRA är ett samlingsnamn för en mängd olika ärftliga sjukdomar som förstör hundens näthinna. PRA har varit välkänt sedan 1950-talet men är mycket svårt att bekämpa och att helt utrota, särskilt i sina recessiva former. Det mesta arbetet idag sker med hjälp av gamla metoder såsom ögonlysning och selektivt avelsarbete. Nya och spännande metoder med större potential har dock börjat utvecklas. Bland annat försöker man hitta metoder där man genom blodprov ska kunna testa om en hund är PRA-sjuk eller bär på PRA. Bärare av PRA har ej kunnat upptäckas genom de gamla metoderna. I Tyskland pågår även forskning kring vad som verkar vara den första effektiva behandlingsformen för PRA-sjuka hundar. Behandlingsformen går ut på att man lägger en speciell injektion vid hundens näthinna och faktiskt får den att läka, eller sjukdomen att avstanna. Framtiden ser ljus ut och förhoppningsvis kommer alla hundägare slippa oroa sig för dolda handikapp i form av PRA på sin hund redan om några årtionden.

SUMMARY

PRA is the name for a numerous type of different inherited diseases that destroy the dog`s retina. PRA has been well known since the 1950`s but is very hard to fight and totally extinguish, especially in its recessive forms. Most of the work today is done with old methods such as opthalmology and selective breeding, but new and exciting methods with bigger potential have been developed. Research has made it possible to see if a dog suffers from PRA or carries PRA, just by evaluating bloodsamples. If a dog carries the PRA gene it can´t be seen with the old methods. There is research done in Germany about what seems to be the first effective treatment for dogs suffering from PRA. The fundemental process in the treatment is a speciall effective injection in retina of the dog that actually makes the retina heal. The future seems bright so hoppfully no dogowner has to worry about hidden handicaps showing as PRA all ready in a couple of decades.

INTRODUKTION

Varför ska man ta sig tid att läsa det här arbetet? Har inte de flesta redan en aning om vad PRA är? När jag började med mitt arbete var det precis vad jag trodde att jag hade, en hel del kunskaper om PRA. När jag väl började söka information förstod jag hur förenklad den bild som man oftast får av PRA är. Den som är intresserad av att köpa en hund av en ras där problem med PRA är välkända, bör definitivt försöka lära sig så mycket som möjligt om dessa sjukdomar. För vem vill egentligen att den kamrat man skaffat sig för att leva många lyckliga år tillsammans med, ska bli blind. Kraftigt nedsatt syn i unga år är inte heller något man önskar sin vän.

Jag valde att skriva om PRA eftersom jag själv är mycket hundintresserad. Jag ville skriva om något som samtidigt skulle lära mig något nytt. Att det blev just PRA beror på mitt intresse för rasen Nova Scotia Ducktolling Retriver som jag skulle kunna tänka mig att ha i hundflocken. PRA är ett problem inom denna ras. Arbetets syfte är att beskriva vad PRA är samt att belysa frågan hur man bäst behandlar PRA hos hund.

ÖGATS FYSIOLOGI

Ögonen är biologiskt sett mycket avancerade organ och för att till fullo förstå problematiken kring PRA bör man ha en viss kunskap om ögats grundläggande fysiologi och uppbyggnad (se figur 1). Ögats struktur varierar dock mer eller mindre mellan olika djurarter. Rovdjuren har till exempel oftast ett bättre djupseende, medan bytesdjur oftast kan se mer runt omkring sig utan att vrida på huvudet (Black L, 1972).

eye anatomy Längst fram inuti ögat sitter hornhinnan, främre ögonkammaren (som är fylld med vätska) och linsen. Här bryts ljusstrålar från vår omgivning ihop så att en bild kan uppstå i ögat. Var vi ska titta i djupled, det vill säga avståndsinställningen sköts av linsen. Ljusinsläppet i ögat beror på pupillens storlek, vilken regleras av regnbågshinnan. Näthinnan sitter bakom glaskroppen i ögat. Det är den plats där den bild vi ser först hamnar. Bilden på näthinnan är dock vänd uppochner och vänds rätt först i hjärnan. På näthinnan finns de ljuskänsliga sinnescellerna: tappar och stavar. Stavarna ser de svartvita nyanserna av ljuset medan tapparna registrerar färger. Hos hunden är stavarna vanligast (95%) och ger dem därmed ett bra mörkerseende, men ett dåligt färgseende. Åderhinnan som sköter ögats försörjning ligger bakom näthinnan och är fylld med kärl. Senhinnan som sitter runt hela ögat ger det dess stadga. Synnerven allra längst bak i ögat tar nervimpulserna från sinnescellerna till syncentrum i hjärnan. Det är på detta sätt vi till slut får en slutgiltig bild. På näthinnan finns också gula och blinda fläcken. Gula fläcken är en liten fördjupning i näthinnan, den del av en bild som faller här är den del vi ser skarpast. Den gula fläcken går dock inte att hitta hos hund och de kan med andra ord inte se lika skarpt som vi. Blinda fläcken är det område där synnerven går ut ur ögat. I det här området har näthinnan inga sinnesceller, den del av bilden som faller här syns därför inte. Blinda fläckens utseende skiljer sig mycket mellan de olika hundraserna. Ögat anpassar sig hela tiden då vi går från att titta på ett föremål som är nära, till ett som är långt bort. När ögat är inställt för långtseende är det avslappnat. När vi ska ha närseende är det sammandraget. Hundarna kan dock inte komma i närheten av vår förmåga att anpassa skärpan för nära eller långt bort. Vi människor har fem gånger större förmåga än hundarna att anpassa ögats form. Hos hundar sköts det mesta av ögats sammandragning med hjälp av linsen (Slatter D, 1990; Puls Biologi för grundskolans senare del, 1995).

Figur 1

Hundöga med de viktigaste strukturerna utmärkta (eyevet).

VAD ÄR PRA OCH HUR DIAGNOSTISERAS DET?

PRA är ett samlingsnamn för att kliniskt klassificera en grupp av olika ärftliga sjukdomar på syncellerna med stora likheter i de karaktäristiska dragen. Runt hundra olika former av PRA har hittats i mer än hundra olika hundraser (K. Ray et. al 1999). PRA står för Progressiv Retinal Atrofi eller på svenska fortskridande näthinneförtvining. De flesta former av PRA är recessiva, det vill säga att de bara kan överföras till avkomman om båda föräldrarna bär på anlag för sjukdomen (Black L, 1972).

PRA började uppmärksammas på allvar i England kring 1950-talet, då började bland annat det Brittiska veterinärförbundet och den Brittiska kennelklubben att sponsra ett avelsprogram/avelsschema för att försöka utrota PRA. Men redan så tidigt som 1886 publicerades den första artikeln om ärftlig blindhet i vissa familjegrupper av hundar. Då PRA senare blev känt hittade man också gamla journaler med beskrivningar av vad som tycks vara PRA hos Gordon Setters från 1898 och från Franska Bulldogs 1911 (Black L, 1972).

Typ 1 och 2

Ännu idag fortsätter PRA att bli klassificerat in i fler och fler grupper ju mer forskning som sker på området. De två största grupperna vilka man också har mest kunskap om brukar dock kallas PRA typ 1 och PRA typ 2. Sjukdomarna i dessa grupper är inte givet lika, patologiskt sett, men delar i stort de kliniska tecken man ser hos hundarna (Black L, 1972).

PRA Typ 1

PRA typ 1 förekommer i de flesta raser och verkar kunna drabba i stort sett vilken hund som helst, utan att sjukdomen för den skull är ett stort problem för rasen (Slatter D, 1990). Det finns dock raser som verkligen har stora problem med dessa sjukdomar, såsom amerikansk cockerspaniel, bordercollie, tax, pudel (alla storlekar) och whippet bara för att ta några exempel. Det är även i denna grupp man återfinner nova scotia ducktolling retriver.

De första kliniska tecknen för PRA- typ 1 är att hundarna tappar sitt mörkerseende, (nyctalopia). Det vanliga dagseendet (hemeralopia) kan komma att försvinna senare i sjukdomsförloppet. Hundar med tidig PRA kan plötsligt verka ängsliga för att bli lämnade ute i mörkret eller plötsligt börja gå in i saker. Det drabbade djuret får tidigt även svårt att se föremål i rörelse (Slatter D, 1990). Den som själv har gått fram mot en hund som plötsligt verkar överraskad över att man är där kan säkert få en ledtråd om vad det handlade om. Hundar med PRA typ1 brukar anpassa sig till sitt handikapp och klara sig ganska bra så länge deras omgivning inte förändras. En semesterresa kan dock för en drabbad hund synas som en mardröm (Slatter D, 1990).

Senare under sjukdomsförloppet kan ägaren märka av ett eller flera av följande symptom:

Förstorade pupiller. Hundägaren märker att hundens pupiller tycks onormalt stora. Om en veterinär då undersöker djuret kommer hundens ljusreflex (det vill säga att pupillen drar ihop sig för ljus) att vara försämrad eller helt saknas (Slatter D, 1990).

Ökad reflektion från ögats täckande cellager. Ger tillsammans med de förstorade pupillerna ögat ett grönaktigt, silvrigt eller gulaktigt utseende (Slatter D, 1990).

Katarakt. Kommer oftast efter att hunden tappat nattseendet och är ännu tydligare på grund av den förstorade pupillen (Slatter D, 1990). Katarakt är ett sjukdomsstadium då ögats lins, linsens kapsel eller båda blir ogenomskinliga. Behandlingen består oftast av att man opererar bort linsen. Katarakten kan vara lokal eller påverka hela linsen (D.C Blood and V.P Studdert 1999).

Tiden det tar från att man ställt den första diagnosen tills det att hunden är helt blind är mycket svår att uppskatta, man kan dock säga att ju yngre hunden är när den drabbas desto fortare går överlag sjukdomsförloppet (Slatter D, 1990).

PRA typ 2

PRA typ 2 kallas också CPRA (central PRA). Denna del av sjukdomsgruppen drabbar mestadels jakthundar och vallhundar och dyker mycket sällan upp i andra rashundar. Det är en mängd olika sjukdomar där epitelpigmentcellerna i näthinnan av någon anledning inte blir försörjda med näring på rätt sätt. Detta leder till att de förstörs och blir kvar i form av prickar i de drabbade områdena. Senare under sjukdomsförloppet drabbas även de övriga lagren av näthinnan. Storleken och formen av de drabbade områdena varierar kraftigt, men mellan dessa pigmentfläckar kan man ibland se att man också fått en onaturligt stor reflektering. PRA typ två är ofta dominant nedärvt. Hundar med PRA typ 2 ser oftast bättre än hundar med PRA typ 1. Hunden ser i stort sett lika bra på dagen som på natten. Även om synen i vissa fall är kraftigt påverkad blir hunden mycket sällan blind. De ser oftast föremål i rörelse bra men kan få svårt att se orörliga mål. En jakthund kan tillexempel se att en fågel blev skjuten och springa efter den då den faller, men kan inte hitta den genom att leta visuellt när fågeln ligger orörlig på marken. Hunden måste då ta hjälp av nosen. Dessutom verkar PRA typ 2 heller inte förekomma före medelåldern hos de flesta hundraser, vilket ger ett stort mörkertal (Slatter D, 1990; D.C Blood and V.P Studdert 1999).

Olika sätt att diagnostisera PRA

Det fortfarande vanligaste sättet att diagnosticera PRA är genom ögonlysning, som genomförs av en specialutbildad veterinär. Efter det att hunden fått ögondroppar som vidgar pupillerna tittar veterinären in i ögat med ett opthalmoskåp. Veterinären kan då avgöra om hunden har PRA eller inte har PRA vid det tillfället. Man kan dock inte veta om hunden kommer att utveckla sjukdomen i framtiden genom att ögonlysa den (www.skk.se/avel; Papillonringen).

Ett annat sätt att undersöka hunden på är genom elektroretinografi. Då undersöker man näthinnan elektriskt och får ett resultat som talar om om hunden någonsin kommer att få sjukdomen. En hund som är undersökt med elektroretinografi och funnits frisk är alltså friskförklarad för resten av livet. Att göra undersökningar med elektroretinografi är mycket ovanligare än genom opthalmoskopi både i Sverige och utomlands, då det är förenat med mycket stora kostnader (www.skk.se/avel; Papillonringen).

Det sista sättet på vilket PRA kan testas är via ett blodprov på vilket ett DNA-test utförs för att leta efter den sjuka genen. För att göra ett sådant måste man känna till genen som ger PRA hos den aktuella hundrasen. Här pågår mycket forskning och prover för fler raser blir tillgängliga hela tiden (www.skk.se/avel; Papillonringen). De finns redan utvecklade för några få hundraser såsom Pudel (dvärg och toy) , Eskimåhund och Chesapeake Bay Retriever. Testerna som en så länge finns visar på en PRAtyp kallad prcd-PRA. Hos Pudlar förekommer mer än en variant av PRA och därför kan man med detta blodprov inte helt utesluta att hunden har PRA (www.optigen.com). Man bör dessutom tänka på att dessa blodprover är väldigt dyra, cirka 1500 svenska kronor/blodprov (www.optigen.com).

HUR BEHANDLAS PRA?

När man undersöker möjligheterna för behandling av PRA säger de allra flesta källor att det inte finns någon behandling för PRA men att man ofta behandlar sekundära katarakter genom operation (Black L, 1972; Slatter D, 1990; www.eyevet.com, 2006). Däremot finns det några andra källor (J. Neidhardt, K. Wycisk und B. Klöckener-Gruissem, 2005; Dr Rowan Blogg. MS, Dip Am Coll of Vet Ophth, 2006). som säger att det finns olika möjligheter att bromsa effekterna av PRA, kanske till och med en möjlig bot, de behandlingsmetoder jag lyckats hitta presenteras härunder.

Laserterapi

I vissa länder såsom USA behandlar man hundar som drabbats av PRA med laserbehandlingar upprepade gånger med cirka en månads mellanrum. Laserljuset har inga läkande egenskaper på näthinnans skadade delar men verkar kunna ta bort en del av de slaggprodukter som bildas när stavarna dör. Laserljuset är därmed ett sätt att bevara synen en extra period men stoppar inte sjukdomsförloppet och sänker heller inte dess hastighet (Dr Rowan Blogg. MS, Dip Am Coll of Vet Ophth, 2006).

Vitaminkurer

På en del företags hemsidor kan man läsa om olika vitaminkurer både för människor och hundar som ska hjälpa vid PRA. När man läser mer veterinärmedicinskt inriktade hemsidor eller hemsidor med nyttig information för hundägare om PRA förkastas dock de allra flesta utan några förmildrande ord. Den enda vitaminbehandling jag lyckas hitta som det nämns något positivt om är preparatet Ocuvite som tillverkas av läkemedelsföretaget Stortz. Preparatet rekommenderas för människor med åkomman retinitis pigmentosa och sägs förbättra synen något. Det har också fått visa nöjda hundägare på sin sida. Preparatet har dock ännu inte visats effektiv för PRA hos hund i någon vetenskaplig studie (www.eyevet.info/pra.html).

Retinal injektion

I framförallt Tyskland och Schweiz har man sedan 2005 arbetat med två olika genterapier genom att lägga en injektion precis i det område där stavarna i näthinnan först börjar dö. Injektionsvätska 1 består av knock-out-gener. En frisk gen som kan slå sönder/ta bort den sjukdomsframkallande genen och själv träda i dess ställe, på så sätt bekämpas sjukdomens orsak. För att generna ska kunna komma in i stavarna i tillräckligt hög omfattning tar man virusen rAAV och lentivirus till hjälp, virusen kan nämligen ta sig igenom stavarnas cellmembran och på så vis inducera knock-out-genen. För att viruset inte ska vara farligt tas dess farliga egenskaper först bort i labbet (J. Neidhardt, K. Wycisk und B. Klöckener-Gruissem, 2005).

Injektionsvätska 2 består av terapeutiska oligonukleotider vilka kan starta nedbrytningen av den sjuka genens specifika mRNA och därmed minska mängden sjukdomsframkallande protein (J. Neidhardt, K. Wycisk und B. Klöckener-Gruissem, 2005).

Arbetet med retinala injektioner är fortfarande bara i startgroparna och andra länder verkar vänta lite på resultat innan de börjar med egna projekt. De första försöken verkar i alla fall ha varit lyckade och just nu görs en större studie med ett större antal försöksdjur för att se om detta kan visa sig vara effektivt (Dr Rowan Blogg. MS, Dip Am Coll of Vet Ophth, 2006).

BEKÄMPNING AV PRA GENOM AVELSARBETE

På 1950-talet började man i Storbritannien att bekämpa PRA genom ett aktivt avelsarbete. Från början lades flera olika avelsprogram fram, oftast ett för varje ras. Man undersökte noggrant på vilket vis PRA nedärvdes hos hundarna och såg att två sjuka hundar ibland kunde få frisk avkomma (speciellt vid blandrasavel) och att två friska hundar kunde få sjuka avkommor. PRA upptäcktes vara mestadels recessivt nedärvt men med flera dominant nedärvda former att lägga till listan (Black L, 1972).

Dominant nedärvd PRA

De dominanta PRA-formerna är relativt lätta att bekämpa ur ett avelsperspektiv. En linje som bara ger sjuka hundar slutar man ganska snabbt att avla på. En hund som bär på PRA kan ha gett många valpar när de första tecknen på PRA upptäcks. Dessa avkommor kan man då också ha hunnit använda i aveln. Totalstoppet i avel på denna linje är ändå lätt att motivera när alla första ordningens avkommor även de börjar vissa tecken på PRA (Black L, 1972).

Recessivt nedärvd PRA

De recessivt nedärvda PRA-sjukdomarna är svårare att komma till rätta med. Två till synes helt friska hundar kan ge sjuk avkomma. Detta beror på att hundar kan bära på anlaget för PRA i en av sina kromosomer men inte i den andra. Eftersom genen för PRA är recessiv kommer anlaget inte att visa sig. Korsar man två anlagsbärande hundar kan man med kunskaper om mendelsk nedärvning förvänta att få 25% sjuka avkommor (figur 2). För att lättare förstå den recessiva nedärvningen kommer här lite tabeller. Observera att detta bara visar det statistiska utfallet för en valpkull. (www.whispering-valley.com/index0.htm)

Figur 2 A= Dominant anlag ( i detta exempel friskhetsanlag)

Tabeller över PRA- a= Recessivt anlag ( i detta exempel anlag för sjukdom)

nedärvning.

TVÅ ANLAGSBÄRANDE HUNDAR KORSAS

(whispering-valley) Aa + Aa

AA Aa Aa aa
Genetiskt frisk 25% Bärare 25 % Bärare 25% Sjuk 25%

--------------------------------------------------------------------------------

EN FRISK HUND KORSAS MED EN ANLAGSBÄRARE

AA + Aa

AA Aa AA Aa
Genetiskt frisk 25% Bärare 25 % Genetiskt frisk 25% Bärare 25 %

50 % bli anlagsbärare

--------------------------------------------------------------------------------

EN FRISK HUND KORSAS MED EN SJUK

AA+aa

Aa Aa Aa Aa
Bärare 25 % Bärare 25 % Bärare 25 % Bärare 25 %

Alla blir friska anlagsbärare

--------------------------------------------------------------------------------

EN ANLAGSBÄRANDE HUND KORSAS MED EN SJUK

Aa+aa

Aa Aa aa aa
Bärare 25 % Bärare 25 % Sjuk 25% Sjuk 25%

I Sverige jobbar många uppfödare och rasklubbar med att bekämpa olika former av recessivt nedärvd PRA. Ibland annat Sheltieklubben och Pappillonklubben stängs alla syskon och avkommor, samt syskonens avkommor av från aveln om man hittar en hund med PRA. De flesta rasklubbar med PRA-problem tillåter inte att en hund går i avel innan den är ögonlyst eller har genomgått en elektroretinografi som ofta är fallet med importhundar.

DISKUSSION

Min ursprungliga fråga var hur man bäst bekämpar PRA. När jag ställde den kände jag till en del om det avelsarbete som görs för att få bort alla hundar med PRA-anlag ur aveln och hur man kan ögonlysa hundar för att se om de har PRA. Problemet här är att man med ögonlysning och elektroretinografi inte kan se om en hund är anlagsbärare och med vanlig ögonlysning inte ens kan se om hunden kommer att utveckla PRA senare i livet. Ytterligare ett problem tillkommer för raser med små populationer som måste importera utländskt blod för att undvika inavel. Problemet ligger i att man i det andra landet/länderna kanske inte alls har samma arbete mot just PRA utan lägger sina avelsfokus på andra områden.

Nu har jag dock fått lära mig en hel massa om olika nya hjälpmedel i PRA-bekämpningen. Jag har blivit allra mest intresserad av hur man i framtiden tänker sig att ett enkelt blodprov ska kunna påvisa om hunden har anlag för PRA eller inte. Morgondagen är redan här för några få lyckliga avelsföreningar men väntar ännu för de flesta. Blodprovet klarar ju något som ingen annan nu känd metod kan, att känna igen en anlagsbärare. Tyvärr är dessa blodprov fortfarande väldigt dyra (cirka 1500 svenska kronor/blodprov) och finns som sagt för väldigt få raser och just nu bara för vissa sorters PRA. Men i väntan på PRA-blodprov för alla raser och typer av PRA, tycker jag att uppfödarna ska fortsätta jobba med att utesluta alla linjer i aveln som visar upp PRA i någon gren trots att man på detta vis möjligen stänger ut exceptionellt friska djur från aveln. Detta för att hålla sjukdomarna i schack så gott det går. Samtidigt kommer ju också den nya tyska tekniken med injektioner som reparerar den skadade näthinnan så att man bättre kan behandla de fall av sjuka hundar som oundvikligen kommer att dyka upp i väntan på dessa blodprov. Därför blir mitt svar att man bäst bekämpar PRA genom att kombinera de gamla metoderna med ögonlysning och avelsarbete med moderna tekniker som PRA-blodprov och näthinne-injektioner allt eftersom dessa utvecklas.

REFERENSER

Andréasson, Berth., Bondesson, Lars., Gedda, Sture., Johansson, Birgitta och Zachrisson, Ingemar. (1995). Puls Biologi för grundskolans senare del. Stockholm : Natur och Kultur.

Black, L. (1972). Summary of PRA. Journal of small animal practice. Volym 15. Chapter 13. Page 295-314.

Dr Rowan Blogg. MS, Dip Am Coll of Vet Ophth. Hemsida. [online] (30/11-2006) Tillgänglig; www.ozpets.com.au/health/articles/HC10023.shtml [18/12-2006].

Blood, D.C., Studdert, V.P. (1999). Saunders Comprehensive Veterinary Dictionary. 2.ed. Philadelphia, London, Edingburgh, New York, Sydney, Toronto : W.B Saunders.

Eyevet hemsida med information för djurägare om ögonåkommor. Hemsida. [online] (30/11-2006) Tillgänglig; www.eyevet.info/pra.html [18/12-2006].

Neidhardt, J., Wycisk, K. und Klöckener-Gruissem, B. Virale und nichtvirale Gentherapieansätze zur Behandlung von Netzhauterkrankungen. (August 2005). Der Ophthalmologe. Volume 102, Number 8/2005.

Optigens hemsida.[online] (30/11-2006) Tillgänglig; www.optigen.com/opt9_prcdpramutation.html [18/12-2006].

Papillonringen rasklubb för papillon. Hemsida.[online] (20/11-2006) Tillgänglig; http://www.whispering-valley.com/index0.htm [18/12-2006].

Peteducation.com hemsida för vetgiriga djurägare. Hemsida. [online] (30/11-2006) Tillgänglig; www.peteducation.com [18/12-2006].

Ray, K., Wang, W., Czarnecki, J., Zhang, Q., Acland, GM and Aguirre, GD. (1999) Strategies for identification of mutations causing hereditary retinal diseases in dogs: evaluation of opsin as a candidate gene. New York. James A. Baker Institute for Animal Health, College of Veterinary Medicine, Cornell University, Ithaca, NY 14853, USA.

Slatter, Douglas. (1990). Fundamentals of veterinary opthalmology. 2.ed. Philadelphia : W.B Saunders.

Svenska kennelklubben. Hemsida. [online] (20/11-2006) Tillgänglig; www.skk.se/avel [20/11/06].

Zigler Veterinary Professional Corporation. Hemsida. [online] (30/11-2006) Tillgänglig; www.eyevet.info/pra.html [18/12-2006].

Whispering-valley.com Privat hemsida om papillonkenneln Whispering-valley. Hemsida. [online] (20/11-2006) Tillgänglig; http://www.whispering-valley.com [21/1-2007].

Worth1000.com Hemsida med diverse blandat bildmaterial. Hemsida. [online] (30/11-2006) Tillgänglig; www.worth1000.com [21/1-2007].